Elmélet és gyakorlat

2019. május 14.

Lehet, csata megy az alapkutatásért, de újra az Einstein-kultusz napjait éljük, s úgy tűnik, nem csak a fizikusok közt általános a lelkesedés, hiszen a gravitációs hullámok a napi hírekbe kerültek és ezrek nézik meg és küldözgetik egymásnak a neutroncsillagot elnyelő fekete lyukról készült videókat. Az első munkacsoport, mely először észlelte a gravitációs hullámokat – és természetesen magyar munkatársai is vannak – nevét a felvillanásként megjelenő jelekről vette. Úgy hívják, „Burst”.

Makara Juditék Nature Communicationban megjelent tanulmánya is egyértelműen az alapkutatás témakörébe tartozik. Az agy egyik legtöbbet tanulmányozott területén, a tanulásban, emlékezetben, térbeli tájékozódásban kiemelkedő fontossággal bíró hippokampuszban, annak ún. CA3 területén vizsgálták a piramissejtek jellegzetes tüzelési mintázatát.
A cikk egyik leggyakrabban előforduló szava úgyszintén a „burst”, pontosabban complex spike burst.

- Mit értsen az idegtudományi kutatásokban járatlan az előadásokban is általában csak "burst-ként emlegetett kifejezésen?

- A 'burst' itt a sejt nagy frekvenciájú sorozatkisülését jelenti, amelynek különböző formái és mechanizmusai lehetnek. Mi most egy speciális típusával, az ún. complex spike burst-tel (CSB) foglalkoztunk, ami jellegzetesen egyre csökkenő amplitúdójú akciós potenciálokból áll, melyek elnyújtott depolarizáción ülnek. Ezt a lassú depolarizációt a dendritek regeneratív kisülése okozza, amit plató potenciálnak nevezünk. Az eddig vizsgált piramissejt típusokban (pl. CA1 piramissejtek) ilyen választ elsősorban olyan input (bemeneti) mintázatok tudnak kiváltani, amikor különböző (pl. aktuális szenzoros információt illetve feldolgozott magasabb rendű információt közvetítő) bemeneti útvonalak kellően összehangoltan, kombináltan aktiválódnak a dendritfa kiterjedt területén. Az utóbbi években izgalmas új eredmények láttak napvilágot, amelyekből az rajzolódik ki, hogy a plató potenciál és a CSB fontos szerepet játszhat a piramissejtek információkódolási tulajdonságainak kialakításában (pl. CA1 piramissejt egy adott térben azon a helyen lesz aktív és tüzel akciós potenciálokat, ahol előzőleg egy ilyen CSB váltódott ki).

- Elmondanád, hogyan kezdődött a munka és jutottatok a leírt következtetésekig?

- Érdeklődésünk központjába az utóbbi időben a hippokampusz CA3 régió működésének megértése került (ez az ERC pályázatunk témája is). Ezt a régiót a tankönyvek az asszociatív memória kialakításáért felelős egyik hálózatnak tartják, leginkább a különleges szinaptikus kapcsolatrendszere és plasztikus szinapszisai miatt. Az itteni piramissejtek dendritikus tulajdonságairól és ezek funkcionális szerepéről azonban még mindig viszonylag keveset tudunk, így nem volt tisztázott a complex spike burst-ök kialakulásának mechanizmusa sem.

Ezért kezdtük el agyszeletben vizsgálni, hogy képesek-e a CA3 piramissejtek dendritjei plató potenciálokat generálni, és ha igen, milyen input szükséges ehhez. Meglepetésünkre azt találtuk, hogy a CA3 piramissejtek képessége a plató potenciál (és CSB) tüzelésére nagyon heterogén. A sejtek egy részében a dendritek szokatlanul jól ingerelhetőek (excitabilisak) és ezekben a sejtekben plató potenciált szinte bármilyen elhelyezkedésű, akár kisszámú lokálisan korrelált szinaptikus bemenet ki tud váltani.
Ezzel szemben a sejtek egy másik része nem ennyire érzékeny. A klasszikus modellnek megfelelően, bennük csak a dendritfa nagy részének kombinált ingerlése vált ki CSB-t.
A heterogenitás lehetséges okait keresve felfedeztük, hogy a sejtek CSB érzékenysége részben összefügg a pontos elhelyezkedésükkel a CA3 régión belül, és a különböző alterületeken specifikus ioncsatonák képesek szabályozni ezt a tulajdonságot.
Összességében az eredményeink azt mutatják, hogy a CA3 piramissejtekben a CSB másfajta komputációs jelként működhet, mint azt eddig gondoltuk, és ez a jel finoman hangolható egyes ioncsatornák aktivitásának szabályozásán keresztül. Mindez azért is fontos, mert mint említettem, a dendritek információ feldolgozó szerepét az asszociatív CA3 hálózat tankönyvi működési modelljeiben eddig nem vették figyelembe.

- Tavaly ősszel az Ujfalussy Balázs elsőszerzőségével megjelent Neuron-cikk szintén a dendritek szerepét vizsgálta a jelátvitelben, de a különbözőség a mostani Nature Communication cikkel összevetve mind a feltett kérdés, mind kísérleti megközelítés szempontjából még a témában nem jártas számára is egyértelmű. Már az is nagy dolog, hogy van elegendő kutató és megfelelő felszereltségetek is a különböző kérdések megválaszolásához!

- Valóban. Míg a labor korábban csak kísérletes kérdésekkel foglalkozott, az utóbbi időben Ujfalussy Balázsnak köszönhetően az elméleti megközelítés is egyre inkább beépül a munkánkba. Ez sok szempontból nagyon hasznosnak bizonyult, s ebben nem tudom Balázs szakértelmét és érett tudományos gondolkodását eléggé hangsúlyozni. Ő volt az összekötő kapocs a Neuronban megjelent cikkben is, amelynek alapötlete a korábbi, Lengyel Mátéval és Tiago Branco-val közös munkájából származott.

Azonban a kísérletes munkát illetően is igyekszünk új irányokba elindulni. Az agyszeletben végzett, ma már klasszikusnak számító kísérletezés mellett több új in vivo mérési módszer beállítását is megkezdtük az elmúlt időszakban, ami sok energiát és tanulást igényel. Mostanra a megfelelő felszereltség is megvan, és egy nagyon jól együttműködő, lelkes kis csapat épült fel, akikkel öröm dolgozni, így bízom benne, hogy az új módszerekkel is hamarosan sikeresen tudjuk megválaszolni az újonnan felmerült kérdéseinket. Természetesen örülnénk további elhivatott diákok, posztdoktorok jelentkezésének, mert bőven van teendő!

- Többé-kevésbé a cikk minden szerzője a te "nevelésed", hiszen mindnyájan évek óta csoportod tagjai. Egyetlen kivétel van, Lőrincz Andi, Nusser Zoltán kiváló munkatársa.

- Andival természetesen alakult ki a kollaboráció, nem utolsósorban azért, mert ő hívta fel a figyelmemet a Kv2.2 csatornák speciális expressziós mintázatára a hippokampusz CA3 régiójában. Mivel Andi szakértője az immunjelölési módszereknek, és amúgy is vizsgálta ezeknek a csatornáknak a lokalizációját, gyorsan el tudta végezni a kísérleteket.

- Nagyon jó látni, hogy ilyen kvalitású munka teljes egészében elkészülhetett az intézetben, ahogy azt is, hogy a KOKI-ból kikerülő és valóban a legjobb helyeken megjelenő cikkek elsöprő hányada sem csupán bedolgozás külföldi, tipikusan angol vagy amerikai "sztárlaboratórium" kutatásaiba!

- Természetesen jó jel, ha sok a tisztán KOKI-s publikáció, de ez nem feltétlenül presztízskérdés. A külső kollaborációk haszna is nagy, hiszen ezzel lehetőség nyílhat arra, hogy nálunk nem használt módszerekkel kiegészítve több oldalról járjunk körbe alaposabban egy-egy kérdést. Fontosnak inkább azt tartom, hogy a KOKI-s laborok elsősorban a kollaborációs kutatások vezetői, ne „bedolgozói” legyenek.

- Mekkora előrehaladást jelentenek mostani eredményeitek az információkódolás megértésében?

- Most publikált eredményeink még szinte csak a munka kezdetét jelentik: jobban meg kell értenünk a dendritikus plató potenciálok biofizikai mechanizmusát és szabályozását, célzott kísérletekkel élő állatban kell megvizsgálnunk a lehetséges szerepüket tanulási folyamatok során, a kísérleti eredmények alapján pedig felülvizsgálhatjuk a CA3 hálózat működésének elvi alapjait.

- Nem csak az idegsejtekről ismerünk egyre több részletet, de az akciós potenciálok kialakulásához szükséges ioncsatornák szerepe is egyre inkább "felértékelődik". Ma már tudjuk, hogy ugyanarra az ionra szelektív ioncsatornák is különbözőek és eloszlásuk is sok mindent befolyásol. Elképzelhető, hogy már születésünkkor "determinálhatják" egy sor fontos szellemi képességünket?

- Egyelőre nagyon keveset tudunk arról, hogy az agy természetes működése (pl. tanulás) során hogyan szabályozódnak az egyes ioncsatornák, általában véve mennyire állandóak vagy plasztikusak az idegsejtek alapvető elektromos tulajdonságai, és ezeknek mekkora a szerepe az inputokhoz képest a sejtek és a hálózat működésében.
Ezek mind fontos kérdések, amelyekre mi magunk is igyekszünk választ találni a következő években.