A P2X7 purinerg receptorok és a piramissejtek növekedése a hippokampuszban

A Sperlágh Beáta vezette Molekuláris Farmakológiai Laboratórium kutatói a Madridi Autonóm Egyetem munkatársaival együttműködve közvetlen kapcsolatot mutattak ki a P2X7 purinerg receptor (P2X7R) és a piramissejtek növekedése és nyúlványaik képződése között az emlékezéssel kapcsolatos szerepe miatt leginkább ismert agyi régióban, a hippokampuszban. A felfedezés kulcsfontosságú lehet a normális agyfejlődés kritikus időszakainak hátterében álló mechanizmusok megértéséhez. A tanulmányt a tekintélyes Nature Index folyóiratban, a The Journal of Neuroscience című folyóiratban tették közzé. 

A sejttestük alakja után piramissejtnek nevezett idegsejtek az agy sok területén megtalálhatók, és a születés utáni korai életszakaszban számos gyors változáson mennek keresztül. A purinerg jelátvitel a purinok – köztük az ATP és bomlástermékei – által közvetített jelátvitel egyik formája. A purinok a sejtek rájuk érzékeny purinerg receptorait aktiválva szabályozzák a sejtfunkciókat.

A gyulladásos folyamatok döntő szerepet játszanak a megváltozott agyműködésben és az olyan neurológiai betegségek és rendellenességek kialakulásában is, mint a stroke, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór, az epilepszia, a demencia, és az idegrendszeri fejlődési rendellenességek. Ez utóbbiak közül például az autizmus és a skizofrénia feltehetően az agy fejlődésének kritikus pontjain bekövetkező kóros gyulladásos események következményei. A kutatás egyik fő célja annak kiderítése volt, lehetne-e a P2X7 receptor terápiás célpont ezekben a rendellenességekben annak érdekében, hogy csökkenteni lehessen a serdülők és fiatal egyének hajlamát ilyen állapotok kialakulására.

A most megjelent tanulmány egérhippokampusz-neuronok elsődleges kultúráiban és akut hippokampusz szeletekben mutatja be a P2X7R szabályozó hatását az idegsejtek növekedésére és morfológiájuk kialakulására. A kutatók a skizofrénia egérmodelljében a dendritikus morfológiát is vizsgálták. Tanulmányozták továbbá a rendellenes dendritogenezis és a humán kórképek közötti kapcsolatot, hogy megállapítsák, vajon a P2X7R – amely az agyban patológiás körülmények között zajló gyulladásos események egyik főszereplője – szabályozó szerepet játszik-e pszichiátriai rendellenességek komplex patomechanizmusában.

A kutatók a P2X7R új szerepét írták le abban a korai terhesség alatti kis időablakban, amely a piramissejtek megfelelő fejlődéséhez szükséges. A P2X7 receptor nélküli, genetikailag módosított egerek fiatalkorban rosszabb teljesítményt mutattak a memóriatesztekben. Ehhez hasonló, káros hatása volt az idegi fejlődésre a P2X7 receptor abnormális aktivációjának is, amely a terhesség alatti gyulladásos folyamatok következménye lehet. 

A humán betegeknél felnőttkorban megfigyelt hiányosságokhoz hasonlóan a skizofrénia egérmodelljében is többféle tesztben figyelték meg a teljesítményromlásra való hajlamot. Összességében mindez a P2X7 receptor sajátos szerepét mutatja, mely megköveteli, hogy az egészséges agy fejlődéséhez a receptor szigorúan kiegyenlítetten legyen jelen a vemhesség során.

Az első szerző, Paula Mut Arbona primer hippokampuszkultúrákon végzett immunfestést, konfokális mikroszkópiát és ex vivo vizsgálatokat alkalmazott, a kutatásban Antonio García professzor laboratóriuma (Teófilo Hernando Alapítvány) egy új P2X7-antagonista ligandum szintetizálásával vett részt. A kutatók sokoldalú megközelítéssel, in vivo viselkedési kísérletekkel és egereken végzett betegségmodellekkel bizonyították a receptor aktivitásának kiemelt élettani és kórélettani szerepét. 

Sperlágh Beáta munkacsoportjának úttörő szerepe volt a purinerg jelátvitel központi idegrendszerben betöltött szerepének leírásában. Az elmúlt húsz évben sikeresen azonosították többek között a depresszió, valamint a skizofrénia és több más idegrendszeri fejlődési rendellenesség új purinerg gyógyszercélpontjait.

A felfedezés jelentőségét jól szemlélteti, hogy akár a receptor blokkolása, akár a receptorok patológiás gátlása megakadályozza a jellegzetes agykérgi struktúra kialakulását. Ezért a purinerg jelátvitelt alapvető terápiás célpontnak kell tekinteni az idegrendszeri fejlődési rendellenességek és más betegségek esetében.