Út a Calleja - szigetekig

A Calleja-szigeteket Julián Calleja y Sánchezről nevezték el, aki spanyol volt ugyan, mint sok nevezetes konkvisztádor, de ő sem ez, sem legendás kalózkapitány, még csak egyszerű navigátor, tengerész vagy kalandor sem volt, és sorsa sokkal egyhangúbb lehetett, mint a nála úgy háromszáz évvel előbb született Francis Drake-é, akit konkvisztádornak ugyan nem neveztek, de életének 55 és fél éve alatt volt felfedező, navigátor, angol tengerész, akinek flottája ugyan a világon csak másodikként, ő azonban kapitányként elsőként hajózta körbe a Földet, lovagi címet kapott, és mint altengernagy, a tomboló viharok és II. Fülöp szerencsétlen parancsai mellett aktív szerepet játszott a spanyol Győzhetetlen Armada pusztulásában. Elképesztő hajózási tehetsége ellenére, ma is elsősorban azon a néven emlegetik, amit nem mindenki venne bóknak: Őfelsége - I. Erzsébet - kalóza. Ennek a kalóznak a fejére II. Fülöp 20 000 dukátos (ma kb. 4 millió font) vérdíjat tűzött ki, ami elég nagy elismerés lehetett, még ha nem is sokan vágynak hasonlóra.
Julián Calleja y Sánchez anatómus volt, és róla még az sem olvasható az interneten, mikor született, de ha élete jelentős részét a boncteremben és laboratóriumban, mikroszkóp mellett töltötte volna is, a róla elnevezett anatómiai képlet sorsa koránt sem unalmas vagy egyhangú. Kezdjük azzal, hogy a Callaja nevét híressé tevő tanulmány, "Az agy szagló régiója" - mai nevén szaglógumó (bulbus olfactorius) - 1893-ban, majd 10 évvel később jelent meg, mint a német Sigbert Ganser publikációja, mely szintén tárgyalja ezt a struktúrát. A valódi csavar a történetben azonban az, hogy Calleja a szaglógumó sejtrétegének más részét vizsgálta, és nem a ma nevét viselő szemcsesejteket.
(Hasonló keveredések és nevezéktani bizonytalankodások persze a földrajzi felfedezések esetben is előfordulnak. Az amerikai őslakosokat Kolombusz téveszméje miatt hívják indiánoknak, és a földrészt Vespucciról, aki Amerigo is volt, nevezték el, mert a mindkettőjüket jóval megelőző vikinigek korában az ilyen hívságos dolgokra nem sokat adtak.)
A Calleja-sziget elnevezés körüli érdekességnél azonban jóval fontosabb az, hogyan vándorolnak a radiális gliasejtek mentén a szaglógumóig azok a sejttömegek, melyek majd ott a Calleja-szigetekként ismert szemcsesejtekké fejlődnek, és az a tény, hogy maga a szaglógumó is egészen másképp helyezkedik el a gerinces állatok közül kísérletekre leggyakrabban alkalmazott rágcsálókban, mint a főemlősökben, hiszen az ember is ebbe a csoportba tartozik, a gyógyszerkutatások célja pedig elsősorban az ember.
Talán már ennyi is elég annak bizonyítására, hogy a kutatások története is nagy kaland, a földrajzi és a tudományos felfedezések között sok hasonlóság van, és mindkettőre igaz az is, hogy maga a felfedezés soha nem befejezése a történetnek, hanem egy talán még izgalmasabb útnak a kezdete.

Itt van példaként az a munka, mely most jelent meg a Nature Communicationsben, és amelyen öt éven át dolgozott szó szerint vállvetve két csapat. A KOKI-ban Katona Istvánék Molekuláris Neurobiológia munkacsoportja, és az ELKH Természettudományi Kutatóközpontjában (TTK) Keserű György akadémikus Gyógyszerkémia munkacsoportja. Jelen történetünk főhőse – és a Nature Communicationsben megjelent cikk egyik első szerzője – Prokop Suzanne, Katona István csoportjának PhD hallgatója, augusztusi szabadsága alatt jött be dolgozni, mert a Nature Comnmunications bírálói további kísérleteket kértek a benyújtott cikkhez.

- Gratulálok az elért eredményekhez és a Nat.Comm. cikkhez! Mivel a legtöbben sem a használt nagyfeloldású mikroszkópos és egyéb technikákkal, sem a gyógyszerfejlesztések buktatóival nincsenek tisztában, kérlek, foglald össze felfedezésetek és fejlesztésetek lényegét!

- Számos olyan központi idegrendszeri gyógyszer van forgalomban, amelynek pontos molekuláris hatásmechanizmusával kapcsolatban még számos kérdés megválaszolatlan. Ennek egyik oka az, hogy nem tudjuk pontosan, az adott gyógyszer hol, milyen sejt milyen receptorán fejti ki hatását. A mi megközelítésünk abban segíthet, hogy az eddiginél sokkal jobb felbontásban, sejtspecifikus módon tudunk vizualizálni egyedi receptor-ligand interakciókat az agyszövetben. A technikai újításunkban rejlő lehetőségeket a cariprazine nevű antipszichotikum példáján keresztül mutattuk be.

- A munka tehát annyira lezárult, hogy az eddigi eredményeket közölni kellett, de a történetnek még semmiképp nincs vége?

- A PharmacoSTORM projektet közel sem érzem lezártnak! A cikkben közölt módszertani fejlesztést, ahogyan az általában a kutatási módszerekkel lenni szokott, természetesen még lehet fejleszteni, optimalizálni. Bízom benne, hogy számos további farmakológiai vagy biológiai kérdést megválaszolhatunk majd a megközelítésünkkel.

- Izgalmas lehet majd követni, hogy a cariprazine után milyen gyógyszerek hatásmechanizmusát derítik majd ki az általatok fejlesztett módszer segítségével! Az új módszer azonban csak egyik része a cikknek. Felfedezésetek legalább ennyire fontos.

- A projekt a technikai újdonságok mellett izgalmas biológiai kérdéseket is felvetett. Felhívta figyelmünket a Calleja szigetek nevű agyterületre, amely szerepéről még nagyon keveset tudunk.

- Egy munka, melyet a Nature Communications elfogad közlésre, ráadásul két igen jelentős eredménnyel, nem mindennapi egy kutató életében, és Te még a pálya elején tartasz!

- Az első perctől kezdve nagy megtiszteltetésnek éreztem, hogy ezen a projekten dolgozhattam és dolgozhatok a mai napig!

- Meg tudnád mondani, mi volt benne számodra a legjobb?

- Egyetlen dolgot nehéz kiemelni.
Az egyik legnagyobb öröm számomra az volt, hogy a korábban, TDK munkám során elsajátított tudást alkalmazhattam, sőt el is mélyíthettem. Diákkörösként Hunyady László (SE, Élettan) laborjában dolgoztam, ahol nagyon sokat tanultam a receptorokról és vizsgálómódszereikről. A Katona István csoportjában elkezdett PhD projektem is szorosan kapcsolódott a receptorfarmakológiához, és úgy érzem, hogy a PharmacoSTORM projektben kamatoztathattam korábbi tudásomat a receptor-ligand interakciókkal kapcsolatban. Mindeközben pedig nagyon sokat tanultam az agy működéséről, és rengeteg új technikát sajátíthattam el.

- Ebben a munkában egy másik kutatócsoport is együtt kellett dolgoznod.

- Ezt külön ki is kell emelnem, ugyanis Keserű György kémiai munkacsoportjával együtt dolgozni fantasztikus volt! Gimnazistaként nagyon érdekelt a kémia, fizika, matematika, és minden egyes közös megbeszélés a régi, „gyerekes” lelkesedésemet hozta vissza.

- Kívánom, hogy ez a lelkesedés maradjon meg továbbra is, hiszen enélkül eredményes talán lehet valaki, de "boldog" nem. A kísérletes munka azonban nem csak időigényes, de otthon nem is végezhető. Neked ez hogy sikerül?

- Nagyon szerencsés vagyok! Mind az intézetben, mind otthon nagyon sok segítséget kaptam a munka során. Ha klisének hangzik is, igaz: nem ment volna, illetve nem menne enélkül. Ami a labort illeti, szerintem a legjobban azzal tudom ezt viszonozni, ha az új diákoknak megpróbálok minél többet tanítani, és bízom benne, hogy a lelkesedésem rájuk is átragad. Külön örülök annak, hogy TDK hallgatóm, Vámosi Marci is aktív részese lehetett a munkának!

- Összefoglaltad számunkra a cikkben megjelent munka lényegét. Hogyan összegeznéd azt, amit számodra ez a cikk, és általában a kutatás jelent?

- Izgalmas volt egy olyan gyógyszerrel kísérletezni, amelynek klinikai hatásait én magam is láthattam pácienseken. Nagyon erős bennem a vágy, hogy pontosan megérthessem más emberek problémáit és segíthessek. És nagyon reménykedek abban, hogy a szürke hétköznapok során végzett kemény munkám a jövőben valamiképpen valóban segíteni fog.

Ennek a nemes célnak megvalósulása Suzanne-n nem múlik majd, ebben mindenki, aki ismeri őt, biztos lehet. Szerencsére olyan témavezetőhöz és csapatba került, ahol megtalálta helyét és kibontakoztathatja tehetségét.
Vajon mit tart kiemelendőnek a munkával, megjelent cikkel kapcsolatban témavezetője és a cikk utolsó szerzője, Katona István?

A cariprazine gyógyszer legnagyobb mennyiségben a Calleja-szigeteken található D 3 dopamin receptorokhoz kapcsolódik. A Calleja-szigetek fő sejttípusa a szemcsesejt, amelynek idegvégződésein található a világító cariprazine molekulák kötőhelye. Ez a felfedezés arra utal, hogy a Calleja-szigetek szemcsesejtjei fontos szerepet játszanak pszichiátriai betegségekben.
A kép készítője Barti Benjámin.

- Mindenekelőtt azt, hogy a tanulmány egy bizalmi alapokon működő, nagyon sikeres egyenrangú kollaborációs munka eredménye. Keserű György akadémikus és vegyész csapata nélkül el sem tudtunk volna indulni az ötleteinkkel! Maga az ötlet 2015 karácsonyán született meg, és gyönyörű példája annak is, hogy a modern élettudományokban már nem lehet mindenki mindenben szakértő. Nem csak egyéni zsenikre, hanem a különböző területek kiváló szakembereinek egymásban megbízó összefogására is szükség van az átütő eredményekhez.

- Suzanne azzal, hogy a cikk egyik első szerzője, magasan teljesítette a PhD fokozat eléréséhez szükséges egyik legfontosabb követelményt. Hányadik fokozatszerző hallgatód is lesz ő?

- Épp most számoltam össze! A nyolcadik doktori dolgozat kísérleti anyaga készült el KOKI-s alkotóműhelyünkben. Amire nagyon büszke vagyok, hogy mind a nyolc fiatalnak elsőszerzős vagy megosztott elsőszerzős cikke jelent meg Nature Index-es újságban (2 Nat Neurosci, 2 Nat Comm, 1 Nat Prot, 3 J Neurosci). Ez azt mutatja, hogy alkotóműhelyünk fontos ugródeszka a fiatalok számára, hiszen lehetőséget kapnak, hogy már pályájuk kezdetén olyan eredményeket érjenek el, amelyekkel jelentős nemzetközi ismertségük lehet. Mint volt ERC (European Research Council) pályázat nyertese és mint jelenlegi ERC zsűritag is azt tapasztalom, hogy az erős kezdés a doktori időszakban nagyon fontos bírálati szempont.

- Én pedig arra emlékszem, mikor TDK hallgató voltál Freund Tamás csoportjában! Azóta nagyon sok minden történt.

- Idén október 22-én volt 28 éve, hogy beléptem a KOKI ajtaján. Saját szememmel láthattam, ahogy a farmakológiai és az anatómiai kutatások területén a világ vezető intézetei közé verekedte be magát Vizi professzor úr és Freund professzor úr vezetésével a KOKI.
Büszke vagyok rá, hogy PharmacoSTORM módszerünk az ő farmakológiai és az anatómiai gondolkodásmódjuknak egyfajta szintézise, és a két diszciplína erősségeit egyesíti magában. Valószínű, hogy 28 éve egyikük sem tudta volna elképzelni, egyszer majd vizualizálni és mérni lehet egyedi gyógyszermolekulák kötődését sejttípus- és szubcelluláris kompartment (például idegvégződés) specifikus módon az intakt és komplex neuronhálózatokban. Remélem örömet okoz majd nekik a tudat, hogy munkásságukra alapozva ezt a KOKI-ban sikerült először a világon elérni. Egyben ezúton is köszönöm nekik felém irányuló, mindig töretlen bizalmukat, amely lehetővé tette számomra, hogy mind a tudományos, mind a menedzseri alkotómunkámat (például a Nikon központ létrehozása) támogató légkörben végezhettem.

- Azt kívánni, hogy minden intézetbe lépő hallgató a tieddel azonos szintű sikereket érjen el, túlzás lehet, de hogy megtalálja helyét és feladatát, feltétlenül helyes kívánságnak tűnik.

- Egy orvostudományi kutatóintézetbe belépő diákként és később kutatójaként sokszor fogott el egyfajta kognitív disszonancia. Szerintem mindannyiunk ösztönös belső elvárása, hogy rengeteg befektetett munkánk minél több ember számára legyen hasznos, és a szakterületünkön dolgozó kollégáink érdeklődésén túl társadalmilag is hasznosuljon. Ez ráadásul egy orvostudományi kutatóintézetben, amely alapvetően az adófizetők pénzéből dolgozik, joggal elvárható.

- Ebben annyira igazad van, hogy ezt ma már a pályázatokban el is várják.

- Gyakran előfordul, hogy rengeteg drága műszerrel és vegyszerrel megmérünk mindenféle érdekes molekuláris, anatómiai és élettani paramétert, és ezekből az adatokból elegáns tanulmányokat írunk magas presztízsű újságokba. Örülünk, ha munkánk elismert újságokban jelenik meg, a sok citációnak a kollégáktól, és néha még persze próbáljuk túlélni azt is, amiről Szerb Antal írt szellemesen A Pendragon legenda című regényében, nevezetesen a siker miatti írigységet. ("A kartársat hagytam irigykedni, hiszen a kartársak irigysége a tudós egyetlen földi jutalma.")
Az azonban nagyon ritkán adatik meg, hogy eredményeink közvetlenül kapcsolódnak az orvostudományok fejlődéséhez. Azért jelent különleges örömet ez a mostani tanulmány, mert úgy érzem, hogy esély van rá, hogy a klinikumban dolgozó orvoskollégáknak is hasznos lesz a tanulmány.

- Mire gondolsz elsősorban?

- Eredményeink alapján a cariprazine egy eddig kevéssé kutatott agyterületen, a Calleja-szigeteken kötődik legnagyobb mennyiségben, és ez a kötődési mintázat jelentősen eltér a leggyakrabban használt antipszichotikumok és antidepresszánsok kötődési mintázatától. Ez nagyon fontos lehet a cariprazine eltérő terápiás hatásainak racionális megértésében. Ilyen lehet például a skizofrénia spektrum betegség negatív tüneteinek javítása, amelyre más antipszichotikumok jelenleg nem alkalmasak.
Ezért is bízom abban, hogy tanulmányunk hatására sok kolléga csatlakozik hozzánk és kezdi el részleteiben vizsgálni a Calleja-szigetek szerepét az emberi agyban és a pszichiátriai betegségekben is.
Végül hadd emeljem ki azt is, milyen különlegesen jó érzés, hogy egy ipartörténeti jelentőségű magyar fejlesztésű gyógyszer idegrendszeri hatásmechanizmusának megértéshez járulhattunk hozzá csoportunkkal.

A tanulmány kapcsán Katona Istvánnal megjelent interjú az MTA oldalán itt olvasható.